Як хімія допомагає медицині? Яких надзвичайно потрібних ліків зараз бракує і де хіміки шукають активні речовини для них? Чому перспективними для такого застосування вважаються гетероциклічні сполуки? Про це молода вчена-хімікиня, науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних сполук Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії імені В.П. Кухаря НАН України кандидат хімічних наук Марина Качаєва розповіла в ексклюзивному інтерв’ю Пресслужбі НАН України.
 Кандидат хімічних наук Марина Качаєва біля презентаційних постерів відділів Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії імені В.П. Кухаря НАН України (хол поруч із конференц-залом в Інституті). Фото люб’язно надала Марина Качаєва |
– Пані Марино, що саме Ви вивчаєте і чому це важливо?
– Мої дослідження стосуються тематики, яка розробляється не тільки в лабораторіях нашого відділу, а й у нашому Інституті загалом.
У своєму нещодавньому виступі на засіданні Президії НАН Україния розповідала лише про пошук і синтез противірусних агентів серед похідних азотистих гетероциклів, але ми вивчаємо й багато інших цікавих речей. Я, наприклад, займаюся синтезом потенційних біоактивних сполук гетероциклічної природи на основі оригінальних реагентів, що їх співробітники нашого відділу створювали протягом десятиліть. Гетероцикли – це складні органічні сполуки, в яких карбон поєднується, як правило, з атомами кисню, сірки чи азоту. Азотисті гетероцикли широко представлені у природі: вони входять до складу деяких вітамінів (тіазол, піримідин, піридин), амінокислот (індол, імідазол), ДНК і РНК (похідні пурину та піримідину), різноманітних алкалоїдів (піролідин, тропан, піперидин, хінолін, пурин і так далі) та біологічно активних речовин. Гетероциклами є й більшість відомих лікарських препаратів (анальгін, ізоніазид). Азотистих гетероциклів серед них – 70%.
У відділі, де я працюю, розроблено унікальні підходи для синтезу гетероциклів на основі ациклічних сполук, застосовувані тільки у нас і більше ніде у світі. Вони дають змогу синтезувати речовини, які важко або неможливо отримати в інший спосіб. Перевага цих підходів полягає в тому, що ми можемо регіоселективно вводити різні фармакофорні замісники у певні положення гетероциклів. Крім того, такий синтез вирізняється простотою і зручністю, не потребує коштовного устаткування та каталізаторів. Сполуки утворюються з високими виходами, а вихідні речовини цілком доступні комерційно, і їх можна придбати за відносно невелику ціну.
 Частина співробітників (переважно молоді вчені) відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних сполук Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії імені В.П. Кухаря НАН Україниразом із завідувачем цього відділу доктором хімічних наук, професором Володимиром Броварцем (у центрі) в кабінеті завідувача відділу. Кандидат хімічних наук Марина Качаєва – друга праворуч у першому ряду. Фото – з сайту Інституту: http://bpci.kiev.ua/ua/ |
У нашому Інституті поєднуються фундаментальні та прикладні дослідження, розробляються нові реакції та вдосконалюються вже наявні, що дає змогу синтезувати нові класи органічних сполук, для яких ми одночасно шукаємо і практичне застосування. Тобто речовини, що їх ми синтезуємо, досліджуються на предмет біологічної активності – протиракової, противірусної, антибактеріальної, протигрибкової, рістрегулюючої, протитуберкульозної та інших. Крім того, ми займаємося пошуком потенційних механізмів біологічної активності. Скажімо, в одному з відділів нашого Інституту вивчається досліджується взаємодія сполук із конкретними ферментами. Ми також активно застосовуємо таку стратегію, як цілеспрямований синтез, тобто вивчаємо, яку структуру й замісники повинна мати та чи інша молекула з вищою біоактивністю. Над усіма згаданими завданнями працюють кілька лабораторій та відділів нашого Інституту і деяких інших установ та організацій.
Актуальність цих досліджень обумовлена постійною необхідністю створення нових лікарських препаратів із кращою дією та меншими побічними ефектами. Особливо це стосується пошуку нових протиракових препаратів: украй потрібні речовини, які, на відміну від хіміотерапевтичних засобів, діяли б саме на пухлинні клітини. Наразі не існує й ефективних ліків проти більшості вірусних інфекцій (виняток – кілька препаратів проти грипу, ВІЛ-СНІДу, гепатиту С і герпес-вірусів), і це теж завдання для науки, зокрема хімічної. Нарешті, величезну проблему становить резистентність мікроорганізмів, їхня несприйнятливість до деяких наявних противірусних, протигрибкових і антибактеріальних препаратів. Сподіваємося, що сполуки, які синтезуються в нашому Інституті, колись стануть у пригоді і в цій ситуації.
– Розкажіть, будь ласка, докладніше про дослідження, в яких Ви зараз берете участь. Які цікаві результати вже вдалось отримати?
– У нашому відділі понад 500 нових сполук було відібрано на протираковий скринінг на 60-ти лініях ракових клітин. Дослідження охопили практично весь спектр онкологічних захворювань людини. Перспективними для подальшого вивчення виявилися сполуки азольного ряду – п’ятичленні гетероцикли. Серед цих речовин – азолів – знайдено 50 сполук, які продемонстрували значне інгібування (пригнічення) росту ракових клітин. Вивчено також антивірусну активність близько 200 нових синтезованих нами сполук – щодо різних штамів вірусів. 40 із них виявили значну активність. Наприклад, деякі оксазоли ефективніше пригнічували папіломавірус та цитомегаловірус, ніж препарати, які використовуються в клінічній практиці. Частина сполук показала значно меншу цитотоксичність, ніж відомі противірусні препарати (такі, як піродавір). Дослідженням протипухлинної та противірусної активності нових сполук ми займаємося впродовж останніх 10 років. Це надзвичайно актуальний напрям роботи, безпосередньо пов’язаний із практичним застосуванням.
Особисто я останнім часом зосередилася на азолах – досліджую вплив донорних і акцепторних замісників на їхню протипухлинну та противірусну активність. При порівнянні результатів протипухлинної активності подібних похідних оксазолу, які містять різні донорні або акцепторні замісники, було виявлено зв’язок донорно-акцепторних властивостей із рівнем протиракового ефекту. Показано, що наявність електронно-акцепторних груп сприяє підвищенню протипухлинної активності саме серед оксазолів. Подібна закономірність, хоч і не так явно виражена, спостерігається і при аналізі результатів противірусної активності щодо деяких штамів. Тобто у своїх дослідженнях ми вийшли на кілька класів сполук, серед яких і оксазоли, й деякі інші, що виявили дуже обнадійливу активність. На основі такої закономірності ми можемо припустити, з якими ділянками біополімерів наші сполуки можуть зв’язуватись у клітині. Скажімо, електронно-акцепторні молекули можуть зв’язуватися з донорними молекулами – аденіном, гуаніном, фенілаланіном, тирозином, гістидином та іншими. І навпаки: електронно-донорні сполуки матимуть афінність щодо електронно-акцепторних ділянок біомолекул – цитозином, урацилом, тиміном. Ця інформація може знадобитися при визначенні потенційних механізмів дії біоактивних сполук. А це необхідно для подальшого впровадження сполук у практику.
До речі, серед синтезованих нами речовин із протипухлинною дією слід відзначити саме такі похідні оксазолу та інших азолів, які містять дві електронно-акцепторні групи у кільці. Результати скринінгу цих сполук виявилися кращими, ніж для деяких відомих протипухлинних препаратів, які зараз використовуються в медичній практиці. Цікаво й важливо, що їхня дія є селективною (тобто для двох схожих ліній ракових клітин результати досліджень можуть суттєво відрізнятись), і ця вибірковість є дуже важливою в пошуку нових протиракових агентів. Саме це дає надію на те, що в живому організмі наші речовини виявляться менш токсичними, ніж уже відомі протипухлинні препарати.
Серед похідних оксазолу знайдено також сполуки, перспективі для дослідження антивірусної активності, особливо щодо папіломавірусу людини та цитомегаловірусу. Але, треба сказати, іноді важко передбачити вплив того чи іншого замісника на біоактивність сполуки: незначні структурні зміни, які, на перший погляд, не мали би призводити до суттєвих змін біоактивності, можуть, навпаки, справляти на неї суттєвий вплив. Тому при пошуку нових біоактивних речовин актуальною залишається комбінаторна хімія, яка дає змогу напрацювати велику кількість різноманітних речовин певного класу для подальшого скринінгу. Це дозволяє оптимізувати структуру для подальшого синтезу більш активних сполук. Але комбінаторною хімією ми не обмежуємося, бо для впровадження у практику необхідно приділяти особливу увагу ще й дослідженню механізмів біоактивності, тобто вивчати мішені.
 Лабораторне обладнання, на якому працюють співробітники відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних сполук Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії імені В.П. Кухаря НАН України: ліворуч – ротор для упарювання розчинників, праворуч – синтез у колбі з холодильником Дімрота.Фото Марини Качаєвої |
– Чи цікавляться клініцисти цими результатами і чи є вже приклади успішної співпраці зі практичного впровадження нових сполук?
– Деякі сполуки зараз проходять випробування in vivo, але впроваджених у практику препаратів ми поки не маємо. Це довготривалий процес, який потребує доклінічних і клінічних досліджень. Але перспективи у наших розробок є, бо, як я вже сказала, ми вийшли на цікаві класи сполук і виявили щодо них важливі закономірності.
– А чи розвивається міжнародна співпраця за цим напрямом?
– У нас в Інституті реалізується кілька міжнародних проєктів за різними напрямами, зокрема з європейськими партнерами. За цим напрямом варто відзначити два договори – з Національним інститутом алергічних та інфекційних захворювань США і Національним інститутом раку США (обидві установи належать до структури відомого Національного інституту здоров’я США).
Ми співпрацюємо з ними за такою схемою. На підставі попередніх комп’ютерних досліджень, аналізів даних, вивчення тематичної літератури пропонуємо американським колегам переліки речовин і докладно обґрунтовуємо необхідність здійснення їх скринінгу. Наші пропозиції розглядають і затверджують на науковій раді у США та тестують сполуки in vitro, а результати передають у наш Інститут. Ці дані лягають в основу спільних наукових публікацій і патентів.
– Наостанок дозвольте поцікавитися, чи займаєтеся Ви популяризацією науки. Які знання з хімії варто, на Вашу думку, поширювати передусім і які міфи про неї спростовувати?
– Моя популяризація, якщо це можна так назвати, зводиться до участі в конференціях та занять зі студентами. Наш Інститут доволі популярний серед талановитої молоді, ми постійно спілкуємося зі студентами різних університетів, і щороку чимало з них вступає до нашої аспірантури.
Тим, хто поглиблено цікавиться біоорганічною хімією, раджу опанувати англійську мову. Важливо, щоб уявлення про цю галузь відповідали сучасному рівню, адже вона дуже швидко розвивається, чимало вагомих результатів отримують саме за кордоном. Потрібні також популяризація українською мовою серед наших школярів і студентів та нові підручники, бо класичні, написані переважно російською, давно застаріли.
У нашому суспільстві поширені перестороги щодо деяких продуктів харчування, які узагальнено називають «хімією», маючи на увазі щось шкідливе, небезпечне для здоров’я. Дійсно, існують деякі шкідливі для здоров’я харчові добавки, які ще використовуються в країнах СНД, проте на сьогодні виробники намагаються дотримуватись європейських стандартів якості, які передбачають використання лише безпечних харчових добавок. Варто також розвінчати міф про генетично модифіковану їжу (ГМО). Їжа будь-якого походження має однаковий хімічний склад і однаково засвоюється в організмі людини.
***
Вибрані наукові публікації
1. Kachaeva M. V.
In vitro Activity of Novel 1,3-Oxazole Derivatives against Human Papillomavirus/ M. V. Kachaeva, S. G. Pilyo, A. M. Kornienko, V. M. Prokopenko, V. V. Zhirnov, M. N. Prichard, K. A. Keith, G. Yang, H.-K. Wang, N. S. Banerjee, L. T. Chow, T. R. Broker, V. S. Brovarets // Ibnosina J. Med. Biomed. Sci. — 2017. — 9, №4. — Р. 111–118.
2. Kachaeva M. V.
Design, synthesis and evaluation of novel sulfonamides as potential anticancer agents/ M. V. Kachaeva, D. M. Hodyna, I. V. Semenyuta, S. G. Pilyo, V. M. Prokopenko, V. V. Kovalishyn, L. O. Metelytsia, V. S. Brovarets // Comput. Biol. Chem. — 2018. —74. — Р. 294–303.
3. Kachaeva M. V.
4-Cyano-1,3-oxazole-5-sulfonamides as novel promising anticancer lead compounds/ M. V. Kachaeva, S. G. Pilyo, B. A. Demydchuk, V. M. Prokopenko, V. V. Zhirnov, V. S. Brovarets // Int. J. Curr. Res. — 2018. — 10, №5. — Р. 69410–69425.
4. Kachaeva M. V.
Synthesis, characterization, and in vitro anticancer evaluation of 2 substituted 5-arylsulfonyl-1,3-oxazole-4-carbonitriles/ M. V. Kachaeva, S. G. Pilyo, B. A. Demydchuk, V. M. Prokopenko, V. V. Zhirnov, V. S. Brovarets // Int. J. Curr. Res. — 2018. — 10, №5. — Р. 69410–69425.
5.
Пат. № 130920 UA, МПК A61P 35/00 (2018.01) Застосування похідних 5-арилсульфоніл-1,3-оксазол-4-карбонітрилів як антиракових препаратів/ Качаєва М. В., Пільо С. Г., Прокопенко В. М., Мітюхін О. П., Броварець В. С.; заявник Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря Національної Академії наук України. — № u201808151; заявл. 23.07.2018, Бюл. № 24, 2018 р.
6.
Пат. № 122938 UA, МПК A61P 31/12 (2006.01). Застосування 5-гідроксіалкіламіно-2-(4-метилфеніл)-1,3-оксазол-4-карбонітрилів як нових агентів проти людського цитомегаловірусу/ Качаєва М.В., Прокопенко В.М., Пільо С.Г., Мітюхін О.П., Броварець В.С.; заявник Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В.П. Кухаря Національної Академії наук України. — № a 2019 03531; заявл. 10.03.2020, Бюл. № 3, 2021 р.
За інформацією Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії імені В.П. Кухаря НАН України
та Пресслужби НАН України